Biochemistry at The Biology Project

Lista de Problemas sobre as Vitaminas B12 e Folato

Questão 6: O folato na síntese do dTMP 

Tutorial para ajudar a resolver a questão

A timidilato sintase humana pode ser inibida especificamente pela administração de:

A.  uridilato (dUMP) 
B.  trimetoprim 
C.  5-fluorouracil (5-FU) 
D.  sulfanilamida (uma sulfa) 
E.  metotrexato (MTX) 

Tutorial

Analisemos as alternativas uma a uma:
A. o uridilato (dUMP) é um dos reagentes e, assim, dificilmente agiria como inibidor da reação.
B. o trimetoprim só funciona em bactérias (mais tarde veremos como)
C. 5-fluorouracil é a resposta correta, embora o inibidor real seja o 5-fluorouridilato (abreviado por F-dUMP).O 5-fluorouracil é um análogo estrutural da timina, e as enzimas da célula são capazes de lhe acrescentar "normalmente" uma ribose e um grupo fosfato, formando o F-dUMP. Este composto, por sua vez, inibe a timidilato sintetase por causa da sua semelhança com o dTMP, que é o produto da reação catalisada pela enzima - veja a Fig. 6 à direita. Portanto, o que temos aqui é uma retroinibição da via biossintética por um análogo estrutural do  produto verdadeiro.
D. sulfanilamida (uma sulfa). Como o trimetoprim, essas drogas inibem uma enzima bacteriana, pertencente à via de síntese do folato (e não da timidina, o que torna essa alternativa incorreta). Ainda sobre as sulfas: as bactérias contam com sua própria síntese de folato, e provavelmente por isso, não são capazes de absorver facilmente folato pré-formado. Isso faz das sulfas uma boa escolha como antibióticos, já que as células humanas não seriam inibidas, pois nem sequer têm as enzimas para a síntese do folato.
E. metotrexato (MTX). Essa droga muito conhecida, uma das primeiras usadas em quimioterapia, não inibe a timidilato sintetase diretamente (nem especificamente). O que ela faz na verdade é impedir que o diidrofolato (DHF), um dos produtos da timidilato sintetase, seja reciclado a THF. Por meio dessa interrupção geral na regeneração do folato, a droga termina por privar a timidilato sintetase do cofator que ela requer. (Mas essa alternativa é incorreta pois não se trata de uma inibição específica.) A próxima questão traz mais explicações sobre a reciclagem do diidrofolato.

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The University of Arizona
20 de julho de 2000
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